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El USG Ishimura, la más famosa de las Planetcracker clase de naves espaciales, es arrojado desde la órbita alrededor de Aegis VII después de los desastrosos acontecimientos de Dead Space. Está perdido en algún lugar en el espacio profundo, y tanto el Gobierno como una poderosa secta religiosa llamada "Unitology" creemos que todavía puede mantener el Marcador Rojo, un artefacto alienígena que promete un gran poder para cualquiera de los lados, y ambos se detendrá ante nada para llegar a él primero